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    2019-11-07

    6个经典药物召回 你都知道吗?

    日前,被广泛使用的胃药雷尼替丁陷入杂质风波,事情始于今年 9 月份美国 FDA 在某些企业 Zantac(雷尼替丁)等药物中发现了 N-亚硝基二甲胺(NDMA)可疑杂质。

    截止目前,制药诺华/山德士(Sandoz)和 Apotex 召回了该产品。其他公司的雷尼替丁仍在药店货架上销售。

    资料显示,雷尼替丁是第一个销售超过 10 亿美元的重磅****,同时制药史上第一个累计销售额达 500 亿美元的药物。

    患者向来都是按照医生开具的处方服药,因为相信医生是最专业的。所以当一个广为人知的药品被召回,对公众来说无疑晴天霹雳。

    畅销药物被撤下货架往往是重磅新闻,下面我们就来一起看看 6 大值得关注的被召回药物。

    缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦

    这个 2018 年差点让华海一蹶不振的缬沙坦事件大家应该都耳熟能详。准确地说这是三种药物,但都属于血管紧张素 II 受体拮抗剂(ARB)类药物,用于治疗高血压,事情的起因是美国 FDA 召回华海药业所生产的缬沙坦原料药中检查出存在杂质亚硝胺;随后国际范围内的调查扩大到沙坦类所有的原料药和成品药制造商,并召回了更多的含有 NDMA 和 N-亚硝基二乙胺(N-Nitrosodiethylamine,NDEA)的缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦。

    这些常见的高血压药近些年已经有超过 75 个批次被召回,其原因都是药品中含有会导致癌症的杂质。

    异维 A 酸

    异维 A 酸被广泛用于治疗青春痘已经有三十多年历史了。然而在引发数千例诉讼、支付了百万赔偿金后,它被召回了。召回声明显示它有多种不良反应。

    图片来源:网络

    图片来源:维基百科

    使用维甲酸后,患者患有炎症性肠病的风险增加,自杀风险也提升。妊娠女性使用维甲酸有导致流产、早产、儿童先天性心脏病的风险。

    罗氏公司生产的处方药罗可坦(Isotretinoin 异维 A 酸)于 20 世纪 80 年代上市,主要用于治疗严重的青春痘。

    然而,在上市的 30 多年里,罗氏共收到 66 份来自全球的关于成人和儿童使用罗可坦后出现严重皮肤反应的病例报告,其中包括 2 例死亡病例。

    截至 2007 年,在英国已经有 26 名服用过罗可坦的患者自杀死亡。而 2012 年一年内,英国有 15 名青少年因服用罗可坦而自杀。2015 年,英国一名 15 岁女孩在服用罗可坦后引发了严重副作用,在治疗中她失去 92% 的胰腺,6 次险些丧命,并从此再无法怀孕。

    最后,罗氏完全终止了该产品的生产。类似的仿制品依然在生产但其应用已经得到了严格的限制。

    罗非昔布(万络)

    万络(Vioxx,通用名罗非昔布,Rofecoxib)是默克生产,曾经风靡一时的非甾体抗炎药,1999 年 5 月经 FDA 批准上市。

    图片来源:网络

    在上市销售 4 年多的时间里,罗非昔布共报道了将近 2 万 8 千例心因性死亡或心脏病。用药患者心脏病发生的概率平均为 4/1000。

    召回事件起因于万络预防腺性息肉瘤的研究(APPROVe),结果显示,与安慰剂组相比,服用罗非昔布的病人用药长达 18 个月后出现确定的心血管事件(如心脏病及卒中)的几率相对增加。

    2004 年 9 月 30 日,默克公司宣布自愿撤回万络,在此之前,全球约有 8000 万患者服用过此药,万络的 2003 年销售额高达 25 亿美元。这可能是历史上最大的处方药召回事件。

    依法利珠单抗

    依法珠单抗或 Raptiva 是一种银屑病治疗药物,在临床应用中被发现会引发一种叫做白质脑病的脑感染,这种脑感染极其罕见但是致命。更重要的是,白质脑病引发脑白质炎症,导致脑白质受损并最终影响中枢神经系统。

    在 2009 年初 FDA 发布了一个公共卫生指导意见,其中就向医疗社区提出了 Rapiva 的相关警告。随后,制造商自愿将产品召回。

    2009 年 2 月 19 日,美国 FDA 发表声明说,已有 3 人因使用该药死于进行性多灶性白质脑病(PML),另有 1 人疑似染病。这 4 人使用该药的时间都在 3 年以上;同日,欧盟委员会(CHMP)发布建议暂停 Raptiva 在欧盟成员国市场销售的意见。

    2009 年 5 月 12 日,Raptiva 销售权持有者瑞士雪兰诺(Serono)自愿撤回产品销售权。

    丙氧酚和盐酸丙氧酚

    丙氧酚作为一种常见的止痛药能诱发严重的心脏节律失调,它的召回引发了公众极大关注。

    图片来源:维基百科

    丙氧芬由礼来公司率先合成,由于临床效果与可卡因相当,但成瘾性小,畅销了 20 年,后来礼来将其品牌转让给 Xanodyne 制药公司,市场同时也出现了为数不少的仿制药。

    然而,2006 年美国消费者权益维护组织 Public Citizen 向 FDA 提交的一份请求书,宣称丙氧酚在体内会产生一种心脏毒性代谢物甲丙氧酚,从 1981 年至 1999 年在美国已造成 2110 例意外死亡事件。

    2010 年,美国 FDA 宣布将止痛药丙氧芬撤出美国市场,所以 Xanodeyne 制药公司撤下他们这款品牌阿片类药物。随后,FDA 要求这款药的仿制品盐酸丙氧酚也同 Xanadeyne 公司的做法一样,尽快下架。

    西立伐他汀(拜斯亭)

    立普妥的直接竞品拜斯亭,用来治疗高血脂以及预防心脏病。拜耳在 1990 年代就生产出了这款药,但是到 2001 年才上市。拜斯亭显示出有诱发横纹肌溶解症的风险,进而分解的肌肉组织堵塞肾小球而导致肾衰竭。

    图片来源:网络

    图片来源:维基百科

    2001 年,在美国服用不同剂量西立伐他汀的患者中,共发现 400 多例横纹肌溶解症,其中 31 例患者不治身亡。其他国家共有 21 例西立伐他汀引起致死性横纹肌溶解症的报告。

    2001 年 8 月 8 日,拜耳制药公司宣布从国际药品市场撤出西立伐他汀,FDA 表示支持此决定。8 月 9 日,中国国家食品药品监督管理局随即发出紧急通知,禁止使用西立伐他汀。该事件使拜耳成为中国第一家主动召回药品的医药公司。

    为什么会发生药品召回事件呢?

    在一些案例中,比如拜斯亭,替代终点的出现使得新药申办方可以通过类似药物的临床数据来获得审批,而不需要从头开展临床试验。这种情况下的召回,通常是药物的临床应用中表现出了预料之外的差异。

    在其他案例中,新药确实经历了详尽的测试、研究、开发和优化。然而药物在临床试验获得成功后仍然有可能被召回,比如雷尼替丁的召回,之所以会发生是因为在生产中混入了杂质,而不是药品本身的问题。


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